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Genetica e steatosi epatica

26 Ottobre 2013, Palazzo dei papi, Viterbo. Orga Bio Human organizz il convegno "Genetica e steatosi epatica".

“Nell’ultimo decennio l’attenzione nei confronti della NAFLD (NonAlcoholic Fatty Liver Disease) è cresciuto vertiginosamente nei pazienti pediatrici, in parallelo a quello dell’obesità e della sindrome metabolica. I dati epidemiologici della NAFLD nei bambini e negli adolescenti sono preoccupanti per il sistema sanitario."

 

Nell’uomo il  tessuto adiposo funge da serbatoio per limitare il deposito di trigliceridi (TG) nel  fegato ed in altri tessuti metabolicamente attivi. La sua efficacia protettiva contro l'accumulo di grasso nel fegato è molto variabile nella popolazione generale, dove il contenuto epatico di grassi varia tra l’ 1% ed oltre il 50% del peso del fegato. L'accumulo di eccesso di TG nel fegato è una condizione nota come statosi epatica (o fegato grasso), ed è associato a conseguenze metaboliche come insulino resistenza e displipidemia. In un sottogruppo di persone la steatosi epatica induce una risposta infiammatoria nel fegato, denominato steatoepatite, che può progredire verso cirrosi epatica e cancro. La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è la più comune forma di malattia del fegato nei paesi occidentali. Circa il 10% dei trapianti di fegato negli Stati Uniti sono per cirrosi correlate a NAFLD. Il NAFLD è considerata la manifestazione epatica della sindrome metabolica, caratterizzata da obesità, dislipidemia aterogenica, ipertensione ed insulino-resistenza. Il termine NAFLD comprende un ampio spettro di malattie del fegato con differenti quadri clinici.

Fattori che promuovono il deposito di grasso nel fegato includono obesità, diabete, insulino-resistenza, ed  alcool. La propensione a sviluppare steatosi epatica differisce tra etnica gruppi, ed i  fattori responsabili di questi differenze etniche nella prevalenza della steatosi epatica e danni al fegato non sono completamente noti.

I primi studi per identificare eventuali fattori genetici connessi al NAFLD hanno identificato il gene PNPLA3 come un fattore predisponente in diverse popolazioni.

PNPLA3 è un enzima multifunzionale che ha attività di  lipasi di trigliceridi e di  O-aciltransferasi  del acylglycerolo. La variante rs738409 nel gene PNPLA3 consiste in una  sostituzione  citosina-guanina che cambia il codone 148 da isoleucina a metionina  ed è associata con un aumento sistematico del contenuto epatico di grasso, ma non con alterazioni importanti del glucosio omeostasi e metabolismo delle lipoproteine​​. Associazione di PNPLA3 non solo con fegato grasso e contenuto TG, ma anche infiammazione e fibrosi sono stati mostrati in studi successivi.

Un altro gene correlato a questa patologia è la superossido dismutasi (MnSOD) manganese-dipendente, codificata dal gene SOD2, che svolge un ruolo importante nel proteggere le cellule dallo stress ossidativo. Un polimorfismo in SOD2 (C47T; rs4880) è associato ad una diminuzione del targeting mitocondriale di MnSOD, ed è quindi correlato con l’insorgenza di fibrosi nel NAFLD fibrotico.

LPIN1 (Mg(2+)-dependent phosphatidic acid (PA) phosphohydrolase) catalizza la defosforilazione di PA in diacilglicerolo e fosfato inorganico. Il polimorfismo  rs13412852 è associata alla gravità del danno epatico ed alla progressione della fibrosi in pazienti pediatrici.

Un altro SNPs correlato con il NAFLD è il rs3750861 nel gene KLF6 (Kruppel-like factor 6), che appartiene alla famiglia di fattori di trascrizione “Kruppel-like”, noti per avere diversi ruoli nella differenziazione, nello sviluppo, nella crescita cellulare e nell’angiogenesi. 

Allegato 1:
Allegato 2: